肝細胞癌是常見的惡性腫瘤，開發(fā)新型高效治療藥物迫在眉睫。中國科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與天然藥物全國重點實驗室陳紀軍研究團隊致力于蒿屬植物中抗肝癌活性倍半萜二聚體的發(fā)現(xiàn)、合成與結(jié)構(gòu)優(yōu)化、作用機制與靶標及創(chuàng)新藥物的研究。團隊前期從蒿屬植物中發(fā)現(xiàn)系列具有顯著抗肝癌活性的倍半萜二聚體——其活性顯著強于相應(yīng)單體化，基于仿生的Diels-Alder反應(yīng)構(gòu)建了倍半萜二聚體的合成方法。

將倍半萜單體進行“二聚體化”修飾是提升其抗肝癌活性的有效策略。研究團隊以蒿屬植物中的高含量倍半萜arglabin為底物，通過雙Diels-Alder反應(yīng)，設(shè)計合成了一系列通過碳鏈連接的二聚體，這些二聚體均具有較好的抗肝癌活性，特別是KGA-1100抗肝癌活性較arglabin提升30余倍。通過生物信息學(xué)分析結(jié)合多種實驗驗證，首次發(fā)現(xiàn)并證實細胞分裂周期蛋白45(CDC45)是KGA-1100的作用靶點。機制研究表明，該化合物通過靶向CDC45將細胞周期阻滯在G2/M期，進而誘導(dǎo)細胞凋亡，同時有效抑制肝癌細胞的遷移和侵襲能力。在動物模型中，KGA-1100體內(nèi)抗腫瘤效果顯著，并具有良好的體內(nèi)安全性，為后續(xù)開發(fā)提供了重要依據(jù)。

近日，該研究工作以Discovery of dimeric guaianolides with all carbon linkers as potential antihepatoma agents為題發(fā)表在《歐洲藥物化學(xué)雜志》(European Journal of Medicinal Chemistry)。中國科學(xué)院昆明植物研究所李天澤副研究員、黃鳳丹博士研究生為該論文的共同第一作者，陳紀軍研究員為論文通訊作者。該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金重點項目、面上項目、云南省科技領(lǐng)軍人才項目和云南省中青年學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人后備人才項目等支持。